PROFESYONEL SPORDA GEN DOPİNGİ

“Süper Sporcu Olunur mu, Doğulur mu?”

Doğu Afrika’dan elitlerin maraton gibi uzun koşularda ilk sıralarda yer alması, Batı Afrika’ dan en iyi sprinter atletlerin çıkması bir tesadüf mü? Peki yüzmede rekorlar kıran Asyalı sporcular?

Spor genetiği bilimi uzun zamandır sportif üstünlüğe sebep olan genetik farklılıkları tanımlamak için çalışmakta, bu çalışmaların sonuçlarına göre sporcularda gen düzeyinde rehber alınan antrenman metotları ve bireysel beslenme programları desteklenmektedir.

Genetik profiline sonradan üstünlükler katma peşinde olan bir çok sporcu için gen dopingi gelişmeleri ise spor dünyasında yasaklı maddeler ve kan transfüzyonu yöntemlerinden sonra daha komplike bir suistimal dünyasının kapılarını aralamaktadır.

Gen Dopingi için Dünya Anti-Doping Ajansı (WADA) tanımı “atletik performansı geliştirme kapasitesine sahip genlerin, genetik elemanların ve / veya hücrelerin terapötik olmayan kullanımı” şeklindedir ve spor ruhuna aykırılıktan 2003 yılında yasaklanmıştır.
Bilim insanları, genetik modifikasyon ve gen düzenlemesi yoluyla genetik kodumuzu kelimenin tam anlamıyla yeniden yazmayı öğreniyorlar. Bu, yarının sporcularının sahaya sentetik olarak değiştirilmiş genlerle girebileceği anlamına geliyor.
Atletik performansın temel bileşenlerini belirleyen birçok gen / protein tanımlanmıştır. İnsanlarda doğal olarak meydana gelen mutasyonlar ve yetişkin hayvanlarda gen transferi deneyleri, bu genlerin değiştirilmiş ifadesinin gerçekten fiziksel performansı etkilediğini göstermiştir. Bununla birlikte, sporcular için performanstaki kazanımlar, gen transferi süreciyle ilişkili sağlık risklerine karşı tartılırken, bu tür uygulamaların tespiti, dopingle mücadele yetkilileri için yeni zorluklar getirecektir.
Örneğin, bir bilim insanı, bir virüsü, vücudu eritropoietini (EPO) üretmeye teşvik eden bir geni yerleştirmek için kullanabilir.( EPO, alyuvar artışıyla oksijenlenmeyi destekler, sporcuların performanslarını artırmak için doping olarak kullanımı yaygındır) Dışardan enjekte edilen EPO yu tespit etmek artık kolay.. ancak vücudun kendi fazla üretimi olan EPO tespiti çok daha zor..
WADA ‘nın üst düzey yöneticisi Olivier Rabin. CNN’ye verdiği demeçte ; “Yetkililer, bir sporcunun kanında veya başka bir biyolojik numunede genin fazladan kopyalarını aramaya ihtiyaç duyacaklar” diyor.
Tabii ki bu sadece yetkililer sporcunun genetik kodunun düzenlenmeden önce neye benzediğini biliyorsa işe yarayacaktı. Yoksa fark neye göre açıklanabilir ki..
Onu geçin ‘gene editing’ var (gen düzenleme)!! Yani basitçe anlatırsak genetik modifikasyondan farklı olarak, sadece bir organizmanın sahip olduğu genlerin kesilmesi ve yapıştırılması. Gen olarak düzenlenmiş bir sporcu, yetkililerin tespiti için herhangi bir ek gene sahip değildir.

Sorunun önüne geçmek için  WADA, tüm olimpik sporculardan tam genetik kodlarının kopyalarını göndermelerini ister. Şimdilik belki işe yarar görünse de tüm sporlarda genetik modifikasyonu durdurmak pek mümkün gözükmüyor, çünkü her sporcunun kodunun (sadece olimpiyatlarda yarışanların değil), insanlarda genetik modifikasyonun gerçekleşmesinden önce kopyalanmasına ihtiyacımız var.
Bazı sporcular için, gen dopinginin potansiyel olumsuzlukları, zafere ulaşmalarına yardımcı olabilecek kadar değerli görünebilir. Şimdilik onları durdurmak için etkili bir planımız yok.

Konuyla ilgilileri yazının bundan sonrasında ‘Gen Dopingi’ nin bilimsel ayrıntılarına davet ediyorum.

Bugün, çoğu gen tedavi çalışmaları kalıtsal hastalıkları ve kanseri incelemektedir. Gen tedavisi çeşitli hastalıkları tedavi etmek için kullanılabilir. Apoptozu (hücre ölümü) tetikleyerek kanser hücrelerini zayıflatmak veya öldürmek, hedef hücrelerin gereken bir protein üretmesini sağlamak veya belirli bir proteinin üretimini düzenlemek için uygulanabilir.

Gendisin (Recombinant Human Ad-p53 Injection) ve Glybera (Alipogen tiparvovec), sırasıyla ABD ve AB’ de insan kullanımı için ilk onaylı gen tedavi ürünleridir. Gendisin, hücre büyümesini önlemek için kanser hücrelerine bir p53 geni yerleştirmek üzere tasarlanmıştır. Glybera gen tedavisi, lipoprotein lipaz yoğunluğu olan hastalarda yaşamı tehdit eden pankreatit ataklarının tedavisi için onaylanmıştır.

Son yıllarda genetik, moleküler biyoloji ve tıp alanı teknolojileri ve gelişen tedavilerle sporcu performansını da pozitif etkileyecek sonuçlar bildirilmiştir. Bundan yararlanmak isteyen bir kısım sporcunun “Gen Doping” i suistimali sporun geleceği için önemli bir sorundur.

Gen tedavisi alanında kazanılan bilgi ve tekniklerin kötüye kullanılması bir doping şeklidir ve kompetitif sporcular için yasaktır. Spor performansını arttırmak için nükleik asit sekanslarının transferi ve/veya normal veya genetik olarak modifiye edilmiş hücrelerin kullanımı olarak tanımlanan ‘gen dopingi’ sporda gerçek bir endişe kaynağıdır.

Gen terapisti Ted Friedmann ve birçok Olimpiyat altın madalya sahibi Johann-Olav Koss, atletik arenada gen terapisinin tekniklerini ve deneyimlerini kötüye kullanma olasılığını tanımlayan ilk kişilerdi.1

Dünya Anti-Doping Ajansı (WADA) “Atletik performansı arttırma kapasitesi olan genlerin ve hücrelerin tedavi dışı kullanımı” olarak tanımladığı Gen Dopingi’ ni, 2003 yılında yasaklı uygulamalar listesine dahil etmiştir.

Şekil1: WADA Yasaklı Maddeler ve Yöntemler Listesi2

2004 yılında, WADA (Dünya Anti-Doping Ajansı) Olimpiyat doping listesini yayınlama sorumluluğunu üstlenir ve gen dopingini ekler. Spor performansını artırma potansiyeline sahip aşağıdaki yeni yöntemler yasaktır:

1. Nükleik asitlerin veya nükleik asit dizilerinin transferi

2. Normal veya genetik modifikasyonlu hücrelerin kullanımı

WADA, gen dopinginin performans arttırıcı potansiyeli ile birlikte, gen dopingini engellemek için iki ek argüman kullanır. Bunlardan ilki, sporcular için gen dopinginin olası zararıdır. İkincisi, adil oyunun değerinin ve spor ruhunun ihlalidir. 2006 yılında, Turin Kış Olimpiyat oyunlarından önce, Dünya Anti-Doping Ajansı (WADA) başkanı Dick Pound, gen dopingini “yeni tehdit şimdi bir realite” olarak adlandırmıştır.

Doğuştan genetik üstünlüğü olan sporcuların etnik kökeniyle ilgili performans tanımlamalarına bakacak olursak örneğin, Batı Afrikalı koşucuların kısa mesafelerde, Doğu Afrikalıların maratonda, Asyalıların ise yüzmede daha başarılı oldukları görülmektedir.

Bir diğer örnek; 1960’larda Finli yedi olimpiyat madalya sahibi kayakçı Eero Antero Mäntyranta’dır. Kendisi primer familyal ve konjenital polisitemi (PECP) adı verilen genetik bir hastalığa sahipti. Bu hastalıkta kanındaki alyuvar seviyesi doğuştan yüksek seviyededir. Böylece aerobik müsabakalarda normal insanlardan %50 daha fazla doğal genetik avantajlıydı. 

 Mäntyranta’nın kardiyovasküler genetik mirası olarak kendisi ve ailesindeki yaklaşık 30 kişinin EPOR olarak bilinen geninde G (guanin) yerine A (adenin) vardı. Bu değişimle EPOR geninden üretilen protein sayesinde kanındaki oksijen taşıma kapasitesi yüzde 50 artarak kendisine önemli bir performans avantajı sağlamıştı.

Gen dopingi, hedeflenen etkiye ve sporun/sporcunun türüne bağlı olarak performansı arttırabilir;

  • Maraton ve uzun mesafe yüzme gibi dayanıklılık sporlarında yarışan sporcular, oksijenlenmeyi artırmak veya yorgunluk hissini geciktirmek için gen terapisine başvurabiliyor. Ağırlıklı olarak güce ihtiyaç duyan sprinterler ve ağırlık kaldıranlar, kas kütlesini arttırmak veya yıkım/iyileşme sürelerini iyileştirmek için gen terapisini düşünürler. Boksörlerde gen dopinginden kaynaklanan ağrı toleransının artması da en çok istenen etkidir.

Sporda genetik farklılıklar sporculara kuvvet, dayanıklılık, kas kitlesi, kas liflerinin tipi ve akciğer oksijen kapasitesi olarak üstünlükler sağlayabilir. Özellikle dayanıklılık sporları için gerekli olan kardiyopulmoner kapasite üzerindeki etkisi olduğuna dair önemli çalışmalar mevcuttur. Genler, ayrıca sporcu vücudunun antrenmana, beslenmeye ve diğer faktörlere nasıl ve ne şekilde cevap vereceğini de belirlemektedir.3

Sporcular üzerine yapılan genetik çalışmalar genel olarak 3 çeşittir. Birincisinde; özelliklerin kalıtsal olarak nesiller arası geçişi, ikincisinde; özellikleri benzer sporcu gruplarının gen haritaları benzerlikleri, üçüncüsünde ise; özelliklere etkisi olduğu düşünülen genlerin ayrıntılı olarak incelenmesi şeklindedir.

  • 2011 yılı verilerine göre insanlarda performansa ve sportif aktiviteye etki eden 200 kadar genden söz ediliyor.Bu genlerin tümü potansiyel gen doping adayları olarak düşünülmemesine rağmen, ilaçlarda kullanılan gen sayısının artması, gen dopinginin potansiyel avantajları için beklentileri de artırır:
  • Gen doping manipülasyonlarıyla; EPO geniyle alyuvar artışı, NEGF’in kan akımı etkisi, IGF-1 üzerinden kas kuvveti artışı, miyostatin inhibisyonu ile kas hacimlenmesi, endorfinler üzerinden ağrı etkinliğine müdahale sağlanabilir.4
EtkiHedef Gen
DayanıklılıkEPO, IGF-1, GH, VEGF, FGF1, FGF2, FGF4, ACTN2, PPARδ, PEPCK-C,
Güç / KuvvetFGF6, FGF2, IGF-1, GH, Myostatin, ACTN3
Ağrı toleransıEndorfin, Enkefalin
  Erythropoietin (EPO), Insulin-like growth factor (IGF), Growth Hormone (GH), Vascular Endothelial growth factor (VEGF), Fibroblast growth factor (FGF), α – Actinin 3 (ACTN3), Peroxisome proliferator-activated receptord (PPARδ) Cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK-C)  
Şekil 2: Doping hedef genleri ve beklenen etkileri5

Sporcuya hedef genin tanıtılması in vivo (canlı içi) ya da in vitro (canlı dışı) olabilir.

 – Canlı içi gen dopingi metodunda hedef gen, sporcu vücuduna direkt olarak biyolojik (viral vektör), kimyasal (lipozomlar) ya da fiziksel metotlarla (enjektör ya da gen tabancasıyla direkt enjeksiyon) genleri taşıyan virüsler doğrudan doğruya kana ya da dokulara verilir.6

– Canlı dışı yöntemde, gen dopingi yapılacak kişiden alınan hücreler laboratuvar ortamında çoğaltılır ve vektör aracılığıyla aktarılmak istenen genler bu hücrelere nakledilir, genleri içine almış hücreler seçilir ve çoğaltılır. Son aşamada, çoğaltılan bu hücreler tekrar kişiye verilir.

Gen dopingi/gen tedavisinde en etkili yöntem, retrovirüs, adenovirüs ya da lentivirüslerden sağlanan viral vektörlerle sağlanandır. Bu yöntem daha az immunogeniktir ve replikasyonu daha iyi olan yöntemdir.6 Genel olarak faydaları; etkinlik ve düşük maliyettir; ancak olumsuz yanları; bağışıklık tepkileri ve entegrasyon ve ifadenin zayıf kontrol edilebilme ihtimalidir.5

Şekil 3: Sporcuya hedef genin tanıtılması için in vivo (canlı içi) ve in vitro (canlı dışı) yöntemler

Gen Dopingi Riskleri

  • Gen Susturma (Gene silencing)
  • İmmun Reaksiyon – Hem kullanılan virüs hem de proteinin kendisi bir bağışıklık reaksiyonuna neden olabilir.
  • Entegrasyon – Tüm virüsler entegre olmasa da sorun yaratabilir. Bir tümör baskılayıcı genin bölünmesi ya da daha kötüsü, bir proto-onkogen üretiminin arttırılması kansere yol açabilir.
  • Germ Hücrelerinin Enfeksiyonu
  • Ekspresyon – Gen terapisinin ekspresyonunu kontrol etmek zordur ve aşırı ekspresyon tehlikeli olabilir.
  • Depolama Ve Kullanım – Gen terapisi iyi bir depolama gerektirir ve kötüye kullanmak isteyenlerin uygun kullanım prosedürleri hakkında bilgi sahibi olup olmadıkları tartışmalıdır.

Gen Dopinginin Saptanması

Unutulmamalıdır ki gen, vücuda verildiğinde genomun bir parçası olur. Gen dopinginin saptanması, farmasötiklerle dopingin saptanmasından çok daha zordur. Bu durum gen dopingini hile yapmayı düşünen sporcular için daha çekici hale getirebilir.

Şu anda, gen dopingini saptamak için özel bir test WADA tarafından onaylanmamış veya WADA onaylı bir laboratuvar tarafından kullanılmamıştır.

Genel olarak, tespit yöntemleri iki gruba ayrılabilir:

  • Doğrudan yöntemler; yasadışı bir maddeyi veya onu ileten genetik materyali veya virüsü test eder.
  • Dolaylı yöntemler; etki, bağışıklık tepkisi, ekspresyondaki farklılıkları veya tespit için metabolik değişiklikleri kullanır. (Örneğin, ilaç dopingindeki gibi ölçülebilir protein ve enzim üreterek genin varlığını göstermesi veya kırmızı kan hücrelerinin üretiminde artış olması)

 
Virus Ve İntron Kontrolü

Bir virüsün varlığı kan dolaşımında tespit edilebilir, bu nedenle kan örnekleri DNA veya RNA’yı saptamak için PCR ile veya viral proteinleri test etmek için başka yöntemlerle test edilebilir.

Bu tekniğin zorluğu zamanlamadır; virüslerin kalıcılığı saatler ila aylar arasında değişir. İdrarda virüs (birkaç hafta boyunca kalıcı) veya tükürük (birkaç gün boyunca kalıcı) testi daha iyi olabilir. Bu yaklaşımın dezavantajı, örneğin normal bir virüs bulaşmış bir sporcuda olası bir yanlış pozitifliktir.

Gen dopinginde yaygın olarak kullanılan genetik materyal, intronlardan yoksun olan tamamlayıcı DNA’dır (cDNA); bu nedenle PCR ile genomik DNA’ dan ayırt edilebilir.

Bununla birlikte, PCR, intronlu genler kullanılarak dopingin saptanması için daha az yararlıdır, çünkü alternatif birleştirme ve etkinlik ile ilgili problemler ortaya koymaktadır.

Günümüze kadar bu uygulamalardan yararlanan sporcular var mıdır, kesin yanıtlamak zor. David Epstein ‘bestseller’ olan The Sports Gene kitabında, Çin’ de bir biyoteknoloji firmasının gen doping uygulaması yaptığından, firmayı defalarca araması ve Çin’ e gitmesine ragmen görüşemediğinden bahseder.

Gen Dopingi suistimalinin söz konusu olduğu bir spor dünyasını gelecekte kontrol altına almak için anti-doping laboratuvarları ve bilimcilerinin tetkiklerini geliştirmeleri çok önemli. Önemli olan diğer bir konu da performansta bireysel genetik üstünlüğün saptanıp sporcu lehine kullanılabilmesidir. Genetik biliminin spor hayatına girmesiyle, özellikle erken yaşta yapılan genetik tarama ile çocukların belli bir sporda gelişimi öngörüleri, özel antrenman ve beslenme programlarının bireye özel belirlenmesi yarar sağlayacaktır. 6

Her yaştan sporcularda önerilen genetik test sistemleri hakkında ayrıntılı bilgi almak isterseniz mesaj iletmeniz yeterlidir.

Uzm.Ecz.Ayşegül BİRLİK

İstanbul Ünv.Eczacılık Fk, BD

Moleküler Biyoloji, MSc


Referanslar

  1. Friedmann, T. ve Koss, JO. (2001). Gene transfer and athletics—an impending problem. Mol Ther, 3, 819–20.
  2. WADA (January 2020), “The Prohibited List”, p.6.
  3. Işık, A. (2008). Sportif Performans ve Genetik” Klinik Gelişim Dergisi, ss.37-39.
  4. Livanelioğlu, K. (2008). Sporda Gen Dopingi Uluslararası sempozyumu.
  5. Van der Gronde, T., de Hon, O., Haisma, HJ., Pieters, T. (2013) Gene doping: an overview and current implications for athletes. Br J Sports Med, 47(11):670-8.19.
  6. Tural, Ş. Tural, E. Kara, N. ve Ağaoğlu, S. A. (2011). Sporda Gen Dopingi. Selçuk Üniversitesi Beden Eğitimi ve Spor Bilim Dergisi, C. 13, S. 3, ss. 253-260.
  7. Sawamoto K, Chen H-H, Alméciga-Díaz CJ, Mason RW, Tomatsu S. (2018) Gene therapy for mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab;123:59–68. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2017.12.434

Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Google fotoğrafı

Google hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s